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| José Manuel Gómez Barón Ana Marcela Orozco Villarreal Heidi Celina Oviedo Acevedo Estudiantes de quinto semestre Facultad de Medicina UNAB Correspondencia: Juan Manuel Gómez INTRODUCCIÓN El Tétanos es una enfermedad aguda de notificación obligatoria en el territorio colombiano a causa de su alta incidencia y de las nefastas consecuencias que acarrea. En 1997 se presentaron 46 casos de tétanos a nivel nacional. Los departamentos más afectados fueron Bolívar con 2 casos de tétanos neonatal y 4 casos de tétanos de otros tipos, y Valle con 6 casos de tétanos neonatal; representando, cada uno, el 13% de los casos reportados. En cuanto a las regiones, la Costa Atlántica fue la más afectada. Datos recientes informan una cifra alarmante de 1 caso de tétanos neonatal a la semana 1. Las campañas de promoción y prevención, que incluyen la vacunación, han llevado a una disminución en la incidencia de esta enfermedad. La causa del tétanos es la neurotoxina tetánica producida por el Clostridium tetani. Esta bacteria es un bacilo Grampositivo, estrictamente anaerobio y no invasivo. Tiene 5 componentes inmunógenos (Tabla l), y un período de incubación promedio de 14 días. Es móvil (flagelado) y forma endosporas fácilmente, la cual es la forma infectante. Mide 0.3 - 0.6 x 3 - 6 mm, tiene habitualmente forma de palillo de tambor o raqueta de tenis. Sus formas vegetativas son lábiles a las condiciones físicas y químicas del medio y a procedimientos de asepsia y antisepsia a diferencia de las esporas. Su hábitat son las capas superficiales del suelo, especialmente tierra de cultivo, así como el aparato gastrointestinal, siendo más común en regiones densamente pobladas con climas calientes y húmedos 2,3,4. Es importante que el personal de salud reconozca la importancia del tétanos en nuestro medio, como un problema de salud pública, para poder identificar sus factores de riesgo y actuar frente a ella de forma rápida y efectiva. De igual manera, para comprender las manifestaciones clínicas de esta enfermedad, es fundamental conocer el mecanismo de acción de la bacteria y de su toxina. La investigación en este sentido permitirá en un futuro, desarrollar fármacos que puedan actuar a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC), puesto que con los utilizados actualmente sólo se logra eliminar la bacteria y la toxina circulante. En el presente artículo se describen las características de la toxina y sus mecanismos de acción en el sistema nervioso (SN), teniendo como base el proceso de neurotransmisión normal. Se presenta también, una revisión general de las diferentes formas de presentación clínica de la enfermedad y su abordaje terapéutico. Tabla 1. Componentes inmunógenos del Clostridiumtetani
INFECCIÓN POR Ciostridíum tetani El Clostridium tetaní penetra al organismo por heridas cortopunzantes o laceraciones, infección dental después de cirugía, aborto, quemaduras, otitis, administración parenteral de fármacos, etc. Estas lesiones tisulares, hacen que las enzimas y bacterias aeróbicas localizadas en el sitio de la lesión capten la mayor parte del oxígeno, promoviendo la aparición de un medio anaerobio adecuado para la instauración y reproducción del Ciostrídium tetani. La toxina es codificada por el DNA plasmídico de la bacteria, y producida por ésta principalmente en su período de crecimiento exponencial, liberandola por un proceso de autolisis 3,4,5,6. Las esporas pueden permanecer en el cuerpo durante mucho tiempo y producir la enfermedad después de un trauma o lesión, que se acompañe de isquemia o necrosis tisular y produzca condiciones locales con baja tensión de oxígeno 3. TOXINATETÁNICA Características moleculares La toxina tetánica es una haloproteína termolábil, de peso molecular 150.000 Daltons. Se presenta en dos formas moleculares diferentes: intracelular y extracelular. La primera es una cadena única y se encuentra dentro de la bacteria. La forma extracelular se forma fuera de la misma a partir del clivaje de la forma intracelular por acción de proteasas, formando una cadena pesada (H) de 100.000 Daltons y una cadena liviana (L) de 50.000 Daltons, unidas por un enlace disulfuro 3,1,6. La cadena L contiene en su secuencia una porción HisGlu-X-X-His para la unión del zinc, que la clasifica dentro del grupo de las metaloproteasas, como zincendopeptidasa. El contenido de zinc de la toxina oscila entre 0.75 y 1.05 gramos de átomos por mol de toxina, y se considera que el zinc es un elemento indispensable para poder ejercer sus acciones en las sinapsis del SN 3,5,6,7,8. ACCIONES DE LA TOXINA TETÁNICA EN EL SISTEMA NERVIOSO Después de liberada por la bacteria, la toxina viaja por vía linfática o circulatoria hasta llegar a la unión neuromuscular. Allí, la cadena H se une con los gangliósidos presentes en la membrana de las terminaciones nerviosas, los cuales funcionan como receptores de la toxina, y genera un ambiente ácido activando canales iónicos transmembrana. Todo lo anterior facilita que la cadena L se internalice en las neuronas motoras e inicie su recorrido en el SN (Fig. l). Se han propuesto otros sitios de acción de la toxina tetánica, como por ejemplo las células cromafines de la médula adrenal en donde utilizan un mecanismo de acción semejante al observado en el sistema nervioso 9, el cual será mencionado más adelante.
Figura 1. Mecanismo de lnternalización de la Toxina Tetánica en el Sistema Nervioso. La toxina tetánica se transporta a través de los axones motores dentro de vesículas, e ingresa al sistema nervioso central por las raíces anteriores hasta alcanzar las astas anteriores de la médula espinal donde se acumula en los somas de las neuronas motoras a . De allí, se libera retrógradamente para actuar sobre las interneuronas inhibitorias espinales (Fig. 2).
Figura 2. Transporte de la Neurotoxina Tetánica hasta su sitio de acción en el Sistema Nervioso. Para comprender el mecanismo de acción de la toxina tetánica, debemos recordar como se lleva a cabo el proceso de liberación normal de un neurotransmisor. Este proceso inicia con la llegada de un potencial de acción al terminal axónico produciéndose apertura de canales de sodio dependientes de voltaje, despolarización de la membrana del terminal sinóptico, y apertura de canales de potasio, lo cual permite la salida de este ion y la repolarización de la membrana. Los canales de calcio dependientes de voltaje presentes en el terminal axónico, permiten la entrada de este ion cuando llega el potencial de acción y la posterior activación de los mecanismos responsables de la liberación del neurotransmisor 5,10,11,12. El neurotransmisor se encuentra contenido en una serie de vesículas, las cuales se encuentran distribuidas de manera no uniforme en la región presináptica, agrupadas formando cuerpos densos. Al producirse el potencial de acción, el aumento del calcio intracelular da inicio a una serie de eventos, en los cuales intervienen proteínas presentes en la membrana de la vesícula y del terminal presináptico, y que finalmente permiten que las primeras se desplacen hasta la membrana iniciando el proceso de fusión y exocitosis (Fig. 3).
Figura 3. Proceso de liberación de los neurotransmisores. En condiciones de reposo las vesículas sinápticas se encuentran adheridas al citoesqueleto por medio de las sinapsinas, proteínas presentes en la membrana de las mismas, que impiden su movilización accidental. Al entrar el calcio se produce la fosforilación de estas proteínas por acción de una proteincinasa dependiente de calmodulina, lo cual hace que se pierda la fijación al citoesqueleto, permitiendo que las vesículas se desplacen hacia la zona activa 11. En este punto se da comienzo al proceso de exocitosis, que inicia con la fusión de la membrana de la vesícula con la membrana de la neurona. Esta fusión se da a través del ensamblaje de diferentes proteínas (Fig. 4.A): la sintaxina, proteína de la membrana neuronal, ejerce el papel de receptor, y las sinaptobrevinas, proteínas de la membrana asociadas a la vesícula (VAMP), son las ligandos. También es importante mencionar a la N-etilmalemida (NSF) y la proteína soluble de fijación a la NSF (SNAP), las cuales participan en este proceso de fusión 10, 11,12. Todas estas proteínas forman un complejo llamado partícula 20S (Fig. 4.B), que permite la fusión de la vesícula con la membrana de la neurona presináptica 11. El siguiente paso en la liberación del neurotransmisor, es la formación de un poro de fusión. Este proceso es mediado por la acción de la sinaptotagmina, proteína transmembranal, la cual tiene un dominio de unión al calcio que le permite la fusión con los fosfolípidos de la membrana presináptica, y la sinaptofisina, proteína que parece ocupar el espesor de la membrana de la vesícula y tiene la capacidad de formar un canal iónico en la membrana de ésta. El proceso de formación del poro no se ha logrado esclarecer en su totalidad, ya que ocurre muy rápidamente (una fracción de milisegundo) 11. Una vez formado este poro, se produce la liberación del neurotransmisor a la hendidura sináptica. Desde aquí, el neurotransmisor puede seguir diferentes vías, la principal de las cuales es su unión con los receptores postsinápticos 11.
Figura 4. Proteínas asociadas al proceso de exocitosis. A, proceso de exocitosis. B, partícula 20S. El blanco de la toxina tetánica es la sinaptobrevina 11 (VAMP 11). Esta sufre un proceso proleolítico, por hidrólisis a nivel de la unión peptídica Gin76-Phe77 (el sustrato mínimo para la acción de la toxina tetánica es la secuencia 39-88 de la sinaptobrevina II) 3; con lo cual se producen residuos de aminoácidos de diferente carga, polaridad y tamaño 3,5,13,14,15. La consecuencia final de este clivaje proteico, es la ausencia de fusión de la vesícula con la membrana presináptica y de¡ proceso de exocitosis del neurotransmisor. La traslocación de la vesícula se da de una forma normal, puesto que la cadena liviana de la toxina no actúa sobre la calmodulina, ni tampoco su acción causa la muerte de las interneuronas sobre las que actúa. La razón por la cual la toxina tetánica actúa selectivamente en las interneuras inhibitorias GABAergicas y glicinérgicas, parece radicar en la presencia, también selectiva, de las sinpatobrevinas II (VAMP II) en estas neuronas 16. La ausencia de mecanismos inhibitorios en las astas anteriores de la médula lleva a un aumento en la activación de las neuronas motoras en respuesta a la estimulación sensorial, produciéndose de esta manera, contracciones generalizadas y simultáneas de la musculatura agonista y antagonista (espasmo tetánico) 3,4,5,17. PRESENTACIÓN CLÍNICA Y TRATAMIENTO DEL TÉTANOS La enfermedad se clasifica de la siguiente manera según sus manifestaciones clínicas: Localizado (local): Se presentan espasmos dolorosos en el grupo de músculos cercanos al sitio de infección. Usualmente se presenta como un cuadro autolimitado 11,17. Cefálico: Variante del tétanos localizado. Se caracteriza por parálisis variable de los nervios craneales (principalmente el VII). Se puede presentar como tétanos oftalmoplégico el cual se desarrolla después de una herida penetrante en ojo, llevando a parálisis del III par craneal con sus correspondientes implicaciones clínicas 11,17. Generalizado: Es la presentación clínica más frecuente de la enfermedad y se manifiesta por alteración de la porción motora del V par craneal. Se manifiesta por espasmos de la musculatura masetera (trismo), convulsiones tónicas, intermitentes e impredecibles, que surgen de manera paroxístico y sin coordinación (Tabla 2). La manifestación clínica de los espasmos musculares con mayor relevancia es el opistótonos, definido como un espasmo muscular en nuca y dorso, que hace que el cuerpo adopte una forma un arco apoyado por el occipucio y los talones (Fig. 5) 11,17.
Figura 5. Fotografía que muestra una posición de opistótonos. Tabla 2. Manifestaciones de tétanos generalizado.
Neonatal: Es una variante del tétanos generalizado. Se da en neonatos con una presentación clínica muy severa, casi siempre mortal. En estos casos, la infección no se produce por herida alguna, sino por contaminación del muñón umbilical 11,17. Una vez realizado el diagnóstico, el tratamiento se debe iniciar de inmediato. Este se debe hacer con base en tres niveles de acción: los síntomas, el microorganismo y las complicaciones que puedan presentarse. Además se debe aislar al paciente para evitar que se susciten los episodios por estímulos externos. Los pasos a seguir son:
AGRADECIMIENTOS A los siguientes profesores que participaron en la elaboración del documento base de esta publicación, doctores: Luis Alfonso Díaz Martínez, Claudia Bárcenas Cuadros , Hilda Leonor González Olaya. BIBLIOGRAFÍA
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